Działalność Borrominiego w Rzymie datuje się od 1619 roku, kiedy to przybył do Wiecznego Miasta, aby pracować jako mało znaczący pomocnik cenionego architekta tamtych lat, jakim był jego wuj – Carlo Maderno. Pomagał mu w prestiżowych pracach przy budowie bazyliki św. Piotra (San Pietro in Vaticani), Palazzo Barberini i w kościele Sant’Andrea della Valle. Po śmierci wuja jego przełożonym został jego równolatek Gian Lorenzo Bernini – wysławiany w Rzymie rzeźbiarz, któremu powierzano również projekty budowlane. Praca u jego boku stała się życiowym wyzwaniem dla Francesca, który z jednej strony widział architektoniczne niedomagania swego szefa, z drugiej zaś po ludzku zazdrościł mu sławy i zleceń, a przede wszystkim uznania. Z czasem Borromini również zaczął je pozyskiwać, ale w mozolnym trudzie. Niebawem dojdzie między nim a Berninim do spięcia w związku z budową baldachimu w bazylice watykańskiej, które zapoczątkuje trwającą całe życie rywalizację.

Wcześniej jednak, dzięki wstawiennictwu tegoż Berniniego, Francesco pozyskuje zlecenie na projekt uniwersyteckiego kościoła Sant’Ivo alla Sapienza, który dokończy wiele lat później.  W 1641 roku otrzymuje pierwsze samodzielne zlecenie, jakim jest maleńki, wciśnięty w róg ulicy kościółek San Carlo alle Quattro Fontane (1641).  Walczy o niego zaciekle, rezygnuje z uposażenia, byle tylko pokazać swoje nieprzeciętne architektoniczne możliwości. Okazuje się oryginalnym, szukającym nowych rozwiązań projektantem, który wykorzystuje dramatyczne, falujące linie i cofające się, to znowu wychodzące do przodu plany. Ale mimo swej oryginalności jego dzieło nie jest odpowiednio docenione. 

Szczęśliwa gwiazda Borrominiego rozbłyska po śmierci papieża Urbana VIII i wyborze na Ojca Świętego w 1644 roku jego przeciwnika, a tym samym zleceniodawcy niechętnego Berniniemu – Innocentego X. Bezlitośnie rozprawia się wtedy ze swym rywalem, oskarżając go o uchybienia w obliczeniach przy budowie dzwonnic, które miały flankować fasadę bazyliki św. Piotra. Bernini zostaje skompromitowany, odsunięty od dalszej budowy, zmuszony do zapłacenia odszkodowania za wyburzenie zbudowanej już i grożącej zawaleniem wieży. Co prawda przedłożone przez Borrominiego na to miejsce projekty wież nie zostały wzięte pod uwagę, ale nowy papież uczynił zeń swego zaufanego architekta.

Okres pontyfikatu Innocentego X to czas wzmożonej działalności Borrominiego (to wówczas powstają jego najważniejsze budowle), niestety trwający zaledwie dziesięć lat. Wybór następnego papieża, Aleksandra VII, w 1655 roku oznacza ponowne wywyższenie Berniniego. Tym razem Borromini, oskarżony o zaniedbania architektoniczne, zostaje odsunięty od budowy prestiżowego dla niego kościoła Sant’Agnese in Agone, który wydawał się pokazowym przykładem jego talentu i możliwości. Jakby tego było mało, do dokończenia dzieła powołano na jego miejsce między innymi właśnie Berniniego. Od tej chwili rozpoczyna się w życiu Borrominiego okres depresji i napadów melancholii, które nie opuszczą go już do śmierci. Dla sfrustrowanego architekta nie ma znaczenia sława, która przynosi mu papieskie ordery, pensję i która promieniuje poza granice Italii, skąd płyną liczne prośby o projekty. Z mozołem pracuje i wykańcza wcześniej zaczęte budowle, podczas gdy Bernini staje się prawą ręką papieża i wraz z nim projektuje nowe oblicze Rzymu. Każde wywyższenie rywala Francesco traktuje jak osobistą klęskę. Nie żeni się, nie ma dzieci ani przyjaciół. Prowadzi samotne życie, w którym lektura dzieł Seneki i głębokie oddanie Bogu wydają się jedynymi aktywnościami poza architekturą. Dla otoczenia staje się jeszcze bardziej gniewny i dumny.

W lecie 1667 roku przebija się mieczem i po kliku dniach cierpień umiera. Zostaje pochowany, tak jak sobie życzył, w grobie swego wuja Maderno w kościele San Giovanni dei Fiorentini. W tym samym, którego był parafianinem i w pobliżu którego mieszkał po przybyciu do Rzymu do końca swoich dni i gdzie wykonał swoje ostatnie prace. W pogrzebie, tak jak to bywa w przypadku samobójców, nie wzięli udziału ani ksiądz, ani żałobnicy.

Dopiero w 1994 roku Kościół rehabilitował Borrominiego i wtedy płyta z jego nazwiskiem została umieszczona poniżej tej poświęconej jego wujowi.

Borromini był wielkim interpretatorem klasycznej architektury, której pragnął nadać oryginalne piętno własnego talentu. U podstaw swej sztuki widział dzieła antyku, analizę form architektonicznych Michała Anioła (Michelangelo Buonarroti) i obserwację natury; takie były trzy filary jego architektonicznego światopoglądu. Wykorzystywał wokabularz starożytnych form, wzbogacając je o plastyczne, wręcz organiczne elementy, dla których scenerią były (często z powodu niewystarczających środków) białe, niczym niedekorowane ściany. Towarzyszyła mu przy tym absolutna, niczym nieograniczona wolność w doborze elementów: te z zasady dekoracyjne stawały się w jego projektach nośnymi, a te z założenia nośne wykorzystywane były jako ornamenty.

Ostatecznie to jego wizja zdominowała styl architektury następnego stulecia, który zwykliśmy nazywać rokokiem. Wpływ na przyszłe pokolenia rozpoczął się właściwie w momencie śmierci Borrominiego. Podobne myślenie o architekturze przejął od niego działający w Turynie Guarino Guarini i kolejne generacje znakomitych architektów na północ od Alp: Bernhard Fischer von Erlach, Lucas von Hildebrandt czy  Balthasar Neumann.

Najważniejsze budowle i obiekty Borrominiego w Rzymie:

• Palazzo Barberini – owalna klatka schodowa w prawym skrzydle pałacu
• Kościół San Carlo alle Quattro Fontane (1634–1667)
• Palazzo Spada (1632) – perspektywiczna kolumnada
• Kościół Sant’Ivo alla Sapienza (1640–1660)
• Oratorium Filipinów (oratorium św. Filipa Nereusza)(1637)
• Palazzo Pamphilj (1644–1650) – Galleria Grande
• Kościół San Giovanni in Laterano (1646–1649) – przebudowa i modernizacja wnętrza w duchu baroku
• Kościół Sant’Agnese in Agone (1653)
• Kościół Sant’Andrea delle Fratte – kopuła i dzwonnica
• Palazzo di Propaganda Fide (Kolegium Propagandy Wiary) (1646–1667)
• Kompleks klasztorny (niedokończony) przy kościele Santa Maria dei Sette Dolori na Zatybrzu (Trastevere)
• Ołtarz główny w kościele San Giovanni dei Fiorentini
• Kaplica Spada w kościele San Girolamo della Carità (najprawdopodobniej)